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三抗的風(fēng)，起了
文章來源公眾號：藥事縱橫
三抗的風(fēng)最近吹得有些猛。
7月10號，艾伯維（AbbVie）與IGI Therapeutics SA共同宣布，雙方就CD3/CD38/BCMA TCE新藥ISB 2001達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，艾伯維將獲得在北美、歐洲、日本和大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化ISB 2001的獨(dú)家權(quán)利。在獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)后，IGI將有資格獲得7億美元的預(yù)付款，并有望獲得高達(dá)12.25億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，以及分層的兩位數(shù)凈銷售額特許權(quán)使用費(fèi)。
高達(dá)7億美金的首付款，表明艾伯維對于ISB2001未來前景的強(qiáng)烈看好。無獨(dú)有偶，年初，艾伯維以10億美金的價格將另一款三抗——來自先聲藥業(yè)的SIM0500（CD3/BCMA/GPRC5D）收入囊中。此外，葛蘭素史克、默沙東、吉利德等MNC近年來亦在三抗領(lǐng)域頻頻出手，充分反映了巨頭對三抗藥物的興致。
如果說雙抗接棒PD-1，有望成為免疫治療的基石藥物，未來，三抗藥物能否繼雙抗藥物，再次劃破浩瀚蒼穹，且拭目以待。
（一）三抗藥物
三特異性抗體是在雙特異性抗體的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展而來，與雙抗相比，三抗增加了一個特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而有望產(chǎn)生特異性更強(qiáng)、更準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性的臨床療效。具體而言，三抗主要存在三大優(yōu)勢，包括：
（1）三個結(jié)合位點(diǎn)可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞，重新定向免疫細(xì)胞，將免疫細(xì)胞募集至腫瘤細(xì)胞周圍，增強(qiáng)對腫瘤的殺傷力。如先聲藥業(yè)的CD3/BCMA/GPRC5D，抗CD3臂募集T細(xì)胞，另外兩個臂分別鏈接腫瘤細(xì)胞的BCMA和GPRC5D。
（2）可以同時阻斷三種不同的信號通路，從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性；
（3）與三種不同的細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，相對而言可能潛在增加結(jié)合特異性，降低脫靶等引起的副作用。
圖：先聲再明的技術(shù)平臺
數(shù)據(jù)來源：先聲藥業(yè)宣傳資料
（二）??海外MNC三抗藥物布局
隨著雙抗市場的火熱，MNC對于三抗產(chǎn)品的布局正在提速，艾伯維、默沙東、吉利德等MNC近年來相繼在三抗市場掃貨。
表：MNC三抗藥物布局
數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
默沙東近年來多次出手三抗藥物，涉及的領(lǐng)域包括眼科及小細(xì)胞肺癌等。
2024年5月，默沙東將以13億美元的前期付款和高達(dá)17億美元的未來里程碑付款收購EyeBio公司，收購潛在總價值30億美元。?EyeBio的先導(dǎo)候選藥物Restoret (EYE103)是一種在研的、潛在的“first-in-class”的四價、三特異性Wnt抗體，旨在解決視網(wǎng)膜疾病患者未滿足的醫(yī)療需求。Restoret通過玻璃體內(nèi)注射給藥，旨在通過激動Wnt途徑消除視網(wǎng)膜血管疾病中的滲漏，恢復(fù)和維持血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）。
2024年2月，EyeBio披露了Restoret的首次人體?1b/2a期AMARONE試驗的第12周數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，DME患者接受Restoret單藥治療，經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描?(OCT)?測量，最佳矯正視力平均改善+11.2?個字母，視網(wǎng)膜厚度平均減少-143微米；新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性?(NVAMD)患者?(n=5)?接受Restoret?與阿柏西普聯(lián)合治療，也觀察到了類似的結(jié)果；每月多次服用?Restoret（無論是單藥治療還是與阿柏西普聯(lián)合治療）的耐受性良好。
圖：Restoret結(jié)構(gòu)
數(shù)據(jù)來源：EyeBio官網(wǎng)
2024年1月，默沙東以約6.8億美元收購Harpoon Therapeutics，后者的核心管線HPN328（MK-6070）為一款DLL3/CD3/Albumin三特異性抗體。7個月后，第一三共（Daiichi Sankyo）和默沙東宣布將共同開發(fā)及商業(yè)化MK-6070，默沙東僅保留了日本權(quán)益。第一三共這步棋意圖明顯，進(jìn)一步探索MK-6070與DS-7300a（B7H3 ADC）在小細(xì)胞肺癌的協(xié)同作用。
MK-6070用優(yōu)異的數(shù)據(jù)證明了其臨床價值。在2024WCLC上，49?名先前接受過2線治療的SCLC患者接受≥1.215 mg（MK-6070的最低有效劑量）治療，有腦轉(zhuǎn)移的患者?ORR?為?37%，EC-ORR?為?52%，DCR?為?78%，均高于無腦轉(zhuǎn)移患者（ORR?、EC-ORR均為?19%?，?DCR?為?48%）。在?28?名（32%）有腦轉(zhuǎn)移的患者中，有?9?名發(fā)生了?CNS?進(jìn)展事件，而無腦轉(zhuǎn)移患者未出現(xiàn)此類事件。整體來看，MK-6070?對?SCLC?患者（包括有腦轉(zhuǎn)移的患者）顯示出良好的療效。
圖：DLL3在小細(xì)胞肺癌表面呈現(xiàn)高表達(dá)
數(shù)據(jù)來源：HARPOON Therapeutics
（2）除了默沙東、艾伯維外，吉利德于2024年攜手Merus，共同開發(fā)靶向新型雙重腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的三特異性抗體。Merus作為中國企業(yè)的老朋友，先后與先聲藥業(yè)和貝達(dá)醫(yī)藥等均展開項目合作。
根據(jù)協(xié)議條款，Merus將領(lǐng)導(dǎo)兩個項目的早期研究活動，并可選擇開展第三個項目。在選定的研究活動完成后，吉利德將有權(quán)獲得合作開發(fā)項目的許可權(quán)。如果吉利德行使其選擇權(quán)，將負(fù)責(zé)項目的額外研究、開發(fā)和商業(yè)化活動。
Merus則有權(quán)獲得5600萬美元預(yù)付款和吉利德2500萬美元股權(quán)投資。在所有潛在項目中，Merus還有資格獲得高達(dá)15億美元付款，包括額外近期和期權(quán)付款、潛在開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及銷售版稅。對于第三個潛在項目，Merus可能會選擇與吉利德50/50分成，以代替未來的里程碑和版稅支付。
圖：Merus產(chǎn)品管線
數(shù)據(jù)來源：Merus官網(wǎng)
（三）??中國企業(yè)三抗布局
中國創(chuàng)新藥企業(yè)作為研發(fā)的弄潮兒，在三抗領(lǐng)域的布局十分廣泛，涉及腫瘤、自免等多個適應(yīng)癥，先聲藥業(yè)、維立志博、恩沐生物等企業(yè)是這一領(lǐng)域的佼佼者，相關(guān)三抗產(chǎn)品已成功出海。
表：成功出海的國產(chǎn)三抗藥物
數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
（1）先聲藥業(yè)的SIM0500是一種靶向GPRC5D/BCMA/CD3的人源化三特異性抗體。2025年1月，先聲藥業(yè)與艾伯維（AbbVie）宣布就SIM0500達(dá)成許可選擇協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議條款，先聲再明將從艾伯維收取首付款，以及最高10.55億美金的選擇性權(quán)益付款和里程碑付款。
BCMA和GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤的效果不言而喻，強(qiáng)生在今年ASCO上披露了旗下三款JNJ-5322（GPRC5D/BCMA/CD3）的Ⅰ期臨床研究，126例既往接受過4線治療的患者的ORR為73%，VGPR=66%，其中36例RP2D劑量組（n=36）的ORR為86%，VGPR=75%，。在未接受過抗BCMA/GPRC5D治療的27名患者中，RP2D劑量組的ORR達(dá)100%，?VGPR=89%。JNJ-5322的療效數(shù)據(jù)十分優(yōu)異，但鑒于5例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，4例患者因AE死亡，依然留給SIM0500彎道超車的機(jī)會。
（2）維立志博的LBL-051?是一款CD19xBCMAxCD3三特異性T細(xì)胞銜接器抗體。2024年11月，維立志博與風(fēng)險投資公司Aditum Bio就LBL-051成立新藥研發(fā)公司?Oblenio Bio并達(dá)成了獨(dú)家選擇權(quán)及許可協(xié)議。
維立志博將授予?Oblenio?在全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化?LBL - 051?的獨(dú)家選擇權(quán)和許可，并有權(quán)獲得3500萬美元的首付款和近期付款，在達(dá)成開發(fā)、監(jiān)管注冊、銷售里程碑事件后，維立志博還將有權(quán)獲得最高達(dá)?5.79?億美元的總交易額款項，以及未來產(chǎn)品的銷售分成。
（四）??潛在授權(quán)的國產(chǎn)三抗藥物
目前，國產(chǎn)三抗藥物的出海主要集中于自身免疫病領(lǐng)域，相較自免市場，腫瘤市場對于MNC則更具吸引力。PD-1/VEGF的靶點(diǎn)組合已在臨床上得到驗證，且擁有超越PD-1的潛力，針對PD-1/VEGF靶點(diǎn)組合延申出來的三抗靶點(diǎn)，有望成為引爆市場的下一個風(fēng)口。基石藥業(yè)、信達(dá)生物、上海誼眾、嘉和生物等企業(yè)在這一領(lǐng)域布局。
表：未來有較高出海前景的國產(chǎn)三抗藥物
數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
(1)CS2009是基石藥業(yè)旗下一款PD-1/VEGF/CTLA-4三特異性抗體，目前處于臨床Ⅰ期。近年來，PD-1/VEGF雙抗持續(xù)授權(quán)出海，從康方生物的AK112至三生藥業(yè)的SSGJ-707，前者總交易金額高達(dá)50億美金，后者更是超過60億美金。究其原因，在于PD-1/VEGF雙抗劍指PD-1，有望成為替代PD-1的免疫基石藥物。
基于此，基石藥業(yè)的CS2009應(yīng)運(yùn)而生，通過在PD-1/VEGF的骨架上增加一條CTLA-4臂，有望帶來mPFS及mOS的提升，產(chǎn)生更好的生存獲益。7月，基石藥業(yè)公告稱，CS2009第四劑量水平（20毫克/千克，每三周給藥一次）經(jīng)安全性監(jiān)測委員會（SMC）評估未發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）。優(yōu)異的療效疊加良好的安全性，有望誕生一款大藥。
圖：CS2009在臨床前展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性
數(shù)據(jù)來源：基石藥業(yè)宣傳資料
（2）IBI3003是信達(dá)生物旗下一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗，由公司自有的Sanbody?技術(shù)平臺構(gòu)建，目前處于臨床Ⅰ/Ⅱ期。
同靶點(diǎn)的藥物包括強(qiáng)生的JNJ-5322以及先聲藥業(yè)的SIM0500，后者成功以超10億美金授權(quán)艾伯維。鑒于BCMA及GPRC5D在治療多發(fā)性骨髓瘤上已被驗證，疊加信達(dá)生物卓越的技術(shù)平臺，IBI3003成藥性高，信達(dá)生物更是將IBI3003標(biāo)簽為““全球潛在最強(qiáng)三抗”，期待IBI3003未來的市場表現(xiàn)。
圖：IBI3003結(jié)構(gòu)
數(shù)據(jù)來源：信達(dá)生物宣傳資料
（五）??小結(jié)
三抗的風(fēng)，起了。
從艾伯維、默沙東、吉利德近年的布局來看，三抗藥物有望成為繼雙抗藥物下一個技術(shù)高地，三抗靈活的靶向策略和多樣的作用機(jī)制，有望解決目前臨床尚未解決的腫瘤和自免適應(yīng)癥難題。近年來，多款國產(chǎn)三抗成功授權(quán)，涉及先聲藥業(yè)、維立志博、恩沐生物等企業(yè)。放眼未來，基石藥業(yè)、信達(dá)生物、上海誼眾等企業(yè)的三抗產(chǎn)品有望授權(quán)出海，期待優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)。
